Quotidien du médecin, 3 avril 2000, 31-34.

Jacques TESTART, Directeur de recherche à l’INSERM (Unité 355, Clamart), Co-Directeur du Laboratoire d’AMP à l’Hôpital Américain (Neuilly)

L’ avènement de la fécondation in vitro a été l’occasion de constituer des embryons humains séjournant temporairement hors du corps féminin. Les perspectives ainsi ouvertes d’intervention directe sur ces embryons sont apparues progressivement, au fur et à mesure de plusieurs phénomènes :

  • Le nombre croissant d’embryons produits, fonction de l’effectif des couples traités par FIV (40 000 cycles/an en France), du nombre d’ovules recueillis (8 par ponction ovarienne) et de la proportion d’embryons obtenus : 50 % soit 150 000/an, dont plus de 100 000 d’aspect « normal » contribueront au programme d’AMP.
  • La diminution du nombre d’embryons transférés afin de limiter la fréquence des grossesses multiples. Actuellement on transfère in utero 2,4 embryons en moyenne par patiente (conduisant à « seulement » 25 % de grossesses multiples).
  • La possibilité de conserver les embryons non transférés. Environ 35 000 embryons sont ainsi congelés chaque année tandis que 23 000 sont décongelés. Il y a donc environ mille embryons conçus chaque mois dont la destinée ne sera pas de contribuer à la procréation, et qui peuvent être conservés sans dommage apparent au moins pendant plusieurs années.

A ces éléments techniques s’ajoutent d’autres facteurs augmentant le stock d’embryons disponibles. Ainsi le don des embryons à un autre couple, bien que légal, reste fort limité pour des raisons administratives et sanitaires. Par ailleurs, l’interdiction, en France depuis 1994, de toute recherche sur les embryons humains, et l’obligation de les conserver au moins 5 ans avant de « mettre fin à la conservation », sont des facteurs qui ont augmenté le pool d’embryons privés de perspectives cliniques. On peut estimer que 30 000 embryons humains étaient dans cette situation d’abandon définitif au moment de l’adoption des lois de bioéthique (1994), et que cet effectif devrait être de l’ordre de 100 000 aujourd’hui. Ainsi, même si l’interdiction de créer des embryons spécifiquement à fin de recherche est maintenue, un « matériel biologique » abondant est d’ores et déjà disponible et sera régulièrement augmenté par le seul fait de l’activité d’AMP (Assistance Médicale à la Procréation).

Quels usages pour l’embryon humain ?

Il est important d’évoquer les diverses propositions des chercheurs et cliniciens qui prétendent, depuis plusieurs années, qu’il est urgent de réaliser certains travaux utilisant des embryons humains. En 1994, lors de la réflexion nationale préparant l’adoption des lois de bioéthique, des propositions concrètes de recherche sur l’embryon ont été avancées(1) qui m’avaient amené à leur apporter des arguments contradictoires (2). Cinq projets étaient alors énoncés.

Cinq projets « classiques »

1/ Travaux permettant de connaître les causes de la mortalité embryonnaire particulièrement élevée dans l’espèce humaine. Pour l’essentiel, cette mortalité correspond à des défauts chromosomiques (aneuploïdies) des gamètes puisque le tiers des ovules et 10 % des spermatozoïdes en moyenne portent de tels défauts. C’est donc plutôt en amont, par l’étude de la gamétogenèse, qu’on devrait aborder les causes de la mortalité d’environ la moitié des embryons.

2/ Travaux permettant de comprendre pourquoi l’embryon humain est capable de s’implanter dans la trompe. Les grossesses ectopiques, et plus précisément tubaires, sont effectivement une particularité de notre espèce, et à l’origine de graves accidents. Puisqu’on sait que la nidation tubaire dépend de l’adéquation des sécrétions de la trompe au développement embryonnaire, et que, contrairement aux femelles animales, les sécrétions de la trompe sont équivalentes à celles de l’utérus chez la femme, on ne voit pas en quoi cette situation serait modifiée par des recherches sur l’embryon.

3/ Travaux en vue de proposer de nouvelles voies contraceptives, en particulier par inhibition de la fécondation. La meilleure connaissance de l’interaction gamétique amène à imaginer des actions inhibitrices de la reconnaissance ou de la pénétration de l’ovule par le spermatozoïde, et donc des méthodes d’immunocontraception. En inhibant certaines protéines portées par l’un ou l’autre des gamètes, on empêcherait la formation d’un embryon. C’est dire que de tels travaux ne peuvent être menés sur l’embryon mais seulement sur les gamètes. Dans cette perspective, le développement expérimental devrait être interrompu au stade du zygote, avant le mélange des génomes, afin de ne pas créer d’embryon hors d’un projet procréatif, conformément à la législation.

4/ Travaux sur l’origine des anomalies phénotypiques du spermatozoïde humain. Environ 1 homme sur 4 présente un spermogramme en deçà des normes de l’OMS, et bien plus nombreux sont ceux dont seulement la moitié des spermatozoïdes ont une morphologie ou une mobilité typiques. Cette situation, rare chez l’animal (le chat est une autre exception), trouve évidemment son origine dans la spermatogenèse, et ne saurait donc être étudiée chez l’embryon.

5/ Travaux pour mettre au point des techniques d’intervention à but médical. Dans cette catégorie sont mêlées des interventions sur l’ovule (fécondation par injection du spermatozoïde : ICSI) ou sur l’embryon (diagnostic préimplantatoire : DPI, éclosion assistée), toutes étant souvent honorées du label « recherche sur l’embryon » alors qu’il s’agit seulement d’apprentissage individuel, ou d’essais technologiques, activités privées de toute incidence cognitive. L’usage de l’embryon humain est hors de propos pour apprendre l’ICSI (des ovules en échec de FIV constituent alors le matériel de référence), et devrait se voir substituer l’embryon animal, au moins dans une phase préliminaire, pour les autres projets. Il n'est pas exact de prétendre que des embryons expérimentaux seraient indispensables pour affiner certains protocoles amélioratifs portant par exemple sur les conditions de culture ou de congélation des embryons. En effet, les critères de succès de telles interventions se résument encore à l’aspect ou à la survie de l’embryon ainsi traité, et à ses potentialités de développement normal in vitro comme après transfert in utero. Puisque la destruction « à but scientifique » de l’embryon n’apporterait aucune information réellement scientifique, il n’est pas d’autre approche que d’appliquer ces protocoles supposés « amélioratifs » à certains embryons inclus dans un projet procréatif. Il faut alors se conformer aux procédures d’usage (demande d’autorisation à l’autorité compétente, information et recueil du consentement des géniteurs, observance des « bonnes pratiques »,…). De telles procédures sont d’ores et déjà possibles sous le label toléré des « études sur l’embryon ».

Des projets nouveaux

En Juin 1998, l’Académie de Médecine déclarait que « la recherche sur l’embryon humain est capable d’améliorer le pronostic des fécondations extra-corporelles en permettant la reconnaissance des embryons porteurs d’anomalies létales »… Cette phrase, montre la confusion fréquente entre la démarche scientifique de « recherche sur l’embryon » (dont les résultats apporteraient un nouveau savoir pour notre espèce), et l’identification individuelle des embryons, pratique qui ne renseigne à chaque fois que sur la progéniture d’un couple. L’idéal de la recherche est ainsi bien malmené, mais ces contorsions du langage favorisent l’acceptation du projet technique, anobli par son assimilation à l’effort de connaissance humaine. Parmi toutes ces propositions pour l’usage des embryons humains, beaucoup frôlent le non sens ou la mauvaise foi, et aucune ne correspond à un véritable projet de recherche sur l’embryon. C’est alors que sont apparues de nouvelles perspectives, ainsi qualifiées par le Conseil d’Etat (Novembre 1999) : « Contrairement au débat qui a précédé le vote des lois du 29 Juillet 1994, l’objet de ces recherches n’est plus seulement d’améliorer des techniques existantes d’AMP mais de s’engager, par ailleurs, dans le développement de thérapeutiques susceptibles d’apporter des réponses à des maladies très graves et le plus souvent incurables »(3). Il s’agirait de produire des cellules ou tissus à greffer à partir de la culture de cellules prélevées sur des embryons préimplantatoires. Dans la même période (Juillet 1999), la Commission nationale consultative des droits de l’homme, conquise par le projet, écrivait que « la nécessité de mettre au point les thérapeutiques embryonnaires (et fœtales) requiert des expérimentations des dispositions devraient être prises pour encadrer les études et recherches afin d’éviter toute dérive … ». Quand à la Commission Nationale de Médecine et Biologie de la Reproduction et du Diagnostic Prénatal (CNMBRDP), elle souhaite que ces recherches soient autorisées « uniquement après avis de la CNMBRDP », montrant ainsi la confusion de ses fonctions technico-administratives avec celles d’un comité d’éthique (ou alors que la CNMBRDP n’imagine pas que de telles recherches sur l’embryon nécessiteraient un contrôle éthique permanent ?). Un autre intérêt de la recherche sur les cellules ES humaines ajoute un récent rapport parlementaire(4) serait de tester des médicaments « de façon saine et sûre » plutôt que sur un modèle animal, et « en réalisant l’évaluation médicamenteuse sur des variétés cellulaires beaucoup plus nombreuses ». Admettre que le médicament agit de la même façon sur une cellule isolée et sur un organisme entier relève du réductionisme et n’est certainement pas exact. Le même rapport parlementaire(4) constate que « Pour résoudre le problème de l’histocompatibilité, il faudra, soit disposer d’une large palette de cellules souches pour y puiser le type histocompatible, soit, peut-être, produire des cellules histocompatibles par transgenèse ». La question est justifiée mais sa solution devrait être trouvée grâce à la recherche sur des embryons d’animaux. Or l’Office parlementaire ne paraît estimer indispensable une recherche approfondie sur l’animal qu’avant la transition des essais de l’embryon à l’homme, craignant des effets pathologiques pour l’enfant, comme il a été observé chez les bovins. Il semble donc que la recherche sur l’être humain au stade embryonnaire ne justifie pas le classique prérequis animal. Evoquant aussi le risque tumorigène consécutif à l’administration de cellules embryonnaires, le rapport note que l’expérimentation sur les souris n’est pas pertinente, en raison de leur vie trop brève, mais ne propose pas un modèle plus adéquat tel que le singe.

Quand, parmi toutes les autres instances autorisées, le Conseil d’Etat annonce d’emblée que « des perspectives thérapeutiques nouvelles rendent nécessaires un réexamen de la question de l’interdiction des recherches sur l’embryon », il admet implicitement que les arguments éthiques qui s’opposaient à de telles recherches se trouvent contre balancés par d’autres arguments éthiques, comme le souci de venir en aide à des personnes malades. Ce raisonnement ne peut-être légitime que s’il se nourrit d’informations indiscutables. Il est donc intéressant de résumer l’état des découvertes scientifiques récentes qui justifieraient de telles décisions législatives, puisque ce débat coïncide, en France, avec la révision des lois de 1994. En ce début d’année 2000, les informations sont les suivantes :

  • A partir de 14 blastocystes humains, des chercheurs américains(5) ont pu obtenir 5 lignées de cellules souches (« embryonic stem cells » ou cellules ES), lesquelles, transplantées sous la peau d’une souris, ont été capables de se transformer en divers tissus, représentants les trois feuillets nécessaires au développement (ectoderme, mésoderme et endoderme). Ces travaux confirment l’universalité d’observations anciennes chez la souris, montrant la pluripotence des cellules du bouton embryonnaire. Chez le rat, la culture de cellules ES a permis leur différenciation en cellules nerveuses (oligodendrocytes), lesquelles sont susceptibles de compenser partiellement un défaut de myélinisation dans le cerveau de jeunes rats(6).
  • A partir de fœtus ou d’adultes humains, des cellules souches ont été identifiées dans presque tous les tissus et se sont montrées capables d’une certaine différenciation ou même de transdifférenciation (évolution en cellules d’un type différent). Chez le pré-fœtus (embryon de 6-8 semaines), des cellules embryonnaires germinales (cellules EG) ont été récupérées au cours de leur migration vers les crêtes génitales et semblent se comporter comme des cellules ES(7).

On doit donc constater que les sources scientifiques en faveur d’un usage thérapeutique de cellules humaines prélevées sur un embryon préimplantatoire sont encore rudimentaires. Afin de justifier la recherche immédiate sur les embryons humains, le rapport de l’Office Parlementaire(4) prétend qu’ « il y a vraisemblablement des différences importantes (avec l’animal) au niveau moléculaire les extrapolations à partir du modèle animal ne sont pas toujours fiables et l’on peut rappeler l’exemple de la thalidomide … ». Ces arguments ne sont pas réellement scientifiques, puisque le « niveau moléculaire » montre plutôt des lois universelles, et qu’il paraît improbable que les défauts de l’organogenèse dus à la thalidomide auraient pu être décelés dès le stade préimplantatoire de l’embryon.

C’est sur la base des maigres travaux scientifiques déjà réalisés que le Conseil d’Etat propose la levée de l’interdiction des recherches sur l’embryon pendant un « régime expérimental » de cinq ans. Comment imaginer qu’en l’absence assurée de plaintes embryonnaires, et même si ce « régime expérimental » ne s’avère pas clairement positif, il existera des arguments convaincants pour stopper l’expérience à la sixième année, alors même que de nouvelles « perspectives thérapeutiques » feront alors entendre leur séduction ? Le régime expérimental, comme son envers le moratoire, n’est qu’une façon de diluer les réticences éthiques dans le temps(8) et donc un moyen de ne jamais contredire sérieusement les promesses de maîtrise du vivant.

L’embryon humain entre sacralisation et réification

Même si des perspectives nouvelles de traitement apparaissent, et qu’elles s’avèrent autrement motivantes que les vagues projets « de recherche » énoncés il y a quelques années, l’implication des embryons humains dans ces programmes semble prématurée. D’une part, il serait éthiquement inacceptable de ne pas procéder préalablement à des essais à partir d’embryons animaux, et en particulier de primates, unique façon de montrer la faisabilité de l’entreprise et de dégrossir les procédures. D’autre part, les travaux portant sur les cellules souches récemment découvertes dans les tissus d’adultes ouvrent des perspectives thérapeutiques équivalentes, mais qui n’engagent pas l’embryon humain. Il est en effet vraisemblable que ces cellules recèlent un potentiel de développement multipotent, et que leur autogreffe éviterait toute complication immunologique. Tout se passe comme si l’enjeu véritable n’était ni la connaissance ni la médecine mais l’emprise de l’humanité sur tous les stades de son être (9). Il est d’ores et déjà possible, dans des conditions spécifiques, de réaliser des recherches sur le fœtus, l’enfant, l’adulte, le cadavre, et seul l’embryon fait encore l’objet, en France, d’une protection absolue. Le « débat » est alors plus idéologique que scientifique puisqu’il confronte ceux qui sacralisent l’embryon humain, en refusant toute intervention qui ne serait pas dans son intérêt propre, et ceux qui veulent placer l’embryon dans un projet de maîtrise du vivant humain, en s’efforçant de justifier cette démarche par l’intérêt de l’humanité. Pour nous, qui revendiquons l’humanisme laïque comme philosophie échappant aussi bien à la mystique religieuse qu’à la mystique scientiste, le positionnement est différent. Posons d’abord qu’il ne serait pas justifié de maintenir l’embryon humain hors du champ de la recherche si des perspectives clairement utiles à l’humanité étaient montrées par l’expérience sur l’animal. Une telle situation pourrait apparaître dans quelques années mais ne doit pas être escamotée sous couvert de compétition internationale ou d’intérêts particuliers. Pour illustrer cette compétition qui met à mal la prétention éthique, rappelons que la recherche scientifique et médicale n’échappe pas aux lois du marché : le Conseil d’Etat (3) évoque le risque du « départ des chercheurs », tandis que des biologistes s’inquiètent du fait que « des brevets sont déjà pris à l’étranger et il est grand temps de réagir » (10).

Un autre impératif pour toute recherche sur l’embryon est qu’elle devra prendre en compte que c’est seulement à ce stade, le plus précoce de l’être humain, que sont possibles les manipulations les plus audacieuses ou les plus folles (clonage, transgenèse, parthénogenèse, etc …). Aussi et contrairement aux affirmations courantes, l’encadrement de ces travaux doit-il être beaucoup plus strict que celui qu’on admet pour la recherche sur les personnes. Cette exigence est mise à mal par diverses démarches prétendument réalistes que tendent à faire disparaître la qualité humaine dans la représentation des premiers stades de l’être humain. Le rapport du Conseil d’Etat propose non pas « une protection uniforme de l’embryon, de la fécondation à la naissance, mais une protection graduelle adaptée à chaque moment du développement vital » (3). Où il est sous-entendu que la protection serait progressivement acquise à l’être humain selon des critères de représentation, plutôt que par la prise en considération des perspectives différentes d’intervention selon le stade de développement. Il semble alors que l’embryon, moins investi d’humanité que de la personne, puisse devenir la cible propice à l’absorption de l’éthique dans le technique, au péril de l’humanité. On peut citer d’autres démarches récentes qui tendent à réduire la forte représentation de l’embryon, et pourraient donc favoriser son instrumentation. L’appellation « préembryon », légalisée en Grande-Bretagne pour désigner l’être humain jusqu’à 14 jours, a fait l’objet de nombreuses justifications scientifiques ; pourtant on s’étonne que ce terme reste réservé à l’embryon humain alors que les arguments savants des embryologistes s’appliqueraient tout aussi bien à l’embryon des animaux … Très récemment, c’est un rapport parlementaire (4) qui propose de ne plus parler de « cellules embryonnaires » mais de « cellules pluripotentes », comme s’il fallait s’accoutumer à désigner les éléments de l’embryon selon l’utilité qu’on leur devine plutôt que d’après leur nature propre et leur origine. Déjà dans son avis n° 54 d’Avril 1997, le Comité consultatif national d’éthique plaidait pour une distinction entre clonage reproductif aboutissant à la naissance, et clonage non reproductif, tel celui qui permettrait l’obtention de cellules immunocompatibles à des fins de thérapie cellulaire. Selon certains, « la cellule totipotente produite par transfert de noyau (le clone) n’est pas un embryon du point de vue de la façon par laquelle elle a été produite » (11). Cette proposition limite arbitrairement l’embryon au résultat de la rencontre d’un spermatozoïde avec un ovule (on pourrait tout aussi bien décider que la FIV ne produit pas des embryons puisque la fécondation a lieu hors du corps…). Au delà de la sémantique, on peut alors imaginer que le clone échapperait aux lois qui régissent les usages de l’embryon. On notera que le même auteur s’enthousiasme à l’idée qu’on disposerait de fœtus anencéphales, « espèce de système vivant dans lequel des organes peuvent se développer » (11) et servir de réservoir où prélever des organes à greffer …

S’il n’est pas évident d’affirmer quelles recherches devraient immédiatement être menées sur des embryons humains, on peut cependant prévoir quel usage on pourra faire, à moyen terme, de l’embryon : sa disponibilité in vitro devrait être l’occasion de sélectionner ou améliorer la descendance. Rassembler dans un même projet les techniques actuellement les plus controversées : clonage, thérapie génique germinale, et cellules souches embryonnaires, c’est ce que n’hésite pas à faire Charles Thibault, biologiste, fondateur de l’école française de « Reproduction » et conseiller scientifique de nombreuses instances prédécisionnelles. C. Thibault écrit : « Soigner c’est bien, guérir complètement, y compris la lignée germinale, c’est l’idéal. Seul permettra d’y parvenir le clonage intracouple par transfert dans un ovocyte de la femme de cellules ES issues d’un blastocyste du couple, corrigées génétiquement, ou de cellules EG provenant d’un avortement thérapeutique et également corrigées … » (10). Une telle combinaison des techniques disponibles répond à la fois au souhait de procréation intraconjugale et à celui d’évitement du handicap. Pourtant, la stratégie proposée par C. Thibault n’est pas susceptible de prendre en compte de nombreux paramètres génétiques, et recèle donc un très faible potentiel eugénique, ce qui devrait limiter son pouvoir de séduction, eu égard à ses audaces éthiques et techniques. Mon intuition est que le marché eugénique s’ouvrira plutôt à une stratégie permettant à n’importe quel couple d’avoir un enfant sélectionné selon de multiples critères génétiques, ce qui suppose le tri de nombreuses progénitures potentielles. Puisque la procréation peut engendrer aussi bien la meilleure que la pire des combinaisons génétiques, sa maîtrise véritable suppose de concentrer dans un seul essai procréatif contrôlé (grâce au DPI) davantage de conceptions que le couple n’aurait pu théoriquement en avoir au cours de siècles procréatifs. Cette stratégie devrait comprendre les étapes suivantes(12) : production massive d’ovocytes (hors du corps féminin) – fécondation et culture in vitro – diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) de caractéristiques abondantes – sélection d’un seul embryon (celui montrant le « meilleur » génome) – clonage et congélation de copies multiples de cet embryon élu – transfert in utero d’un embryon décongelé à chaque cycle de la femme – destruction (éventuelle) des clones résiduels dès l’obtention d’un enfant. Plusieurs de ces étapes sont déjà résolues, les autres font l’objet de travaux en rapide progrès (8).

La mystique génétique laisse croire que la molécule ADN recèle le programme de la qualité humaine, et l’obsession de norme et de compétitivité produit une idéologie de la performance. Il serait temps que les éthiciens, politiques, journalistes, etc … comprennent que ce n’est pas le « progrès des connaissances » qui menace l’humanité mais les règles d’un jeu implacable accepté par la société. A cet égard, la recommandation pour les chercheurs d’acquérir « une culture d’entreprise » et de participer « à des sociétés de start-up » (4) n’est pas le garde-fou éthique qu’on serait en droit d’attendre.


Références

(1) - C. Thibault. Peut-on, doit-on expérimenter sur les gamètes et l’embryons humain ? Ethique 12, 89-102, 1994.

(2) – J. Testart. A propos de l’expérimentation sur l’embryon humain. Ethique 12, 103-107, 1994.

(3) – Conseil d’Etat : Les lois de bioéthique cinq ans après. 25 Novembre 1999.

(4) – Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques : Rapport sur le clonage, la thérapie cellulaire et l’utilisation thérapeutique des cellules embryonnaires par A. Claeys et C. Huriet, 2000 (sous presse).

(5) – J. Thomson et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282, 1145-1147, 1999.

(6) – O. Brüstle et al. Embryonic stem cell-derived glial precursors : a source of myelinating transplants. Science 285, 754-756, 1999.

(7) – S. Mueller et al. Chimaeric pigs following blastocyst injection of transgenic porcine primordial germ cells. Mol. Reprod. Dev. 54, 244-252, 1999.

(8) - J. Testart. Des hommes probables. De la procréation aléatoire à la reproduction normative. Ed. du Seuil, 1999.

(9) – J. Testart. L’embryon humain entre sacralisation et réification. Le Monde des débats, Juin 1999.

(10) – C. Thibault. Cellules ES, cellules EG, cellules souches. Où en est-on ? FNIN, Bull. de la Soc. Franç. d’Etude de la Stérilité, 8, 1, 2000.

(11) – H. Atlan. In : Le clonage humain, H. Atlan, M. Augé, M. Delmas-Marty, R.P. Droit, N. Fresco, Ed. du Seuil, 1999.

(12) J. Testart, B. Sèle. Le diagnostic préimplantatoire, un enjeu pour le XXIe siècle. Médecine et Sciences 15, 90-96, 1999.